Messi tham dự kỳ World Cup đầu tiên năm 2006. Sau đó, anh tiếp tục góp mặt vào các năm 2010, 2014 và 2018. World Cup 2014 là giải đấu mà Argentina của Messi đã tiến rất gần ngôi vương, song thất thủ 0-1 trước Đức ở trận chung kết.

Ở World Cup 2022, Argentina nằm ở bảng C với các đối thủ Saudi Arabia, Mexico và Ba Lan. Họ sẽ đá trận khai màn gặp Saudi Arabia vào ngày 22/11.